延安大学咸阳医院 李长安 巩晓英 慕廷民 王继恒 赵掌权
1、概念
消化生理学家Robert在实验中观察到，给禁食24小时的大鼠累内注入致损伤物质（如无水酒精、强酸、强碱、25％氯化钠或者沸水）可造成大面积肠粘膜坏死，但若此前数分钟先予大鼠口服或注射前列腺素则可减轻损伤或阻止坏死性损伤形成，并将这一现象称为细胞保护。接下来的研究不断证实，细胞保护现象不仅存在于消化道粘膜，也存在于肾、肾、胰腺、心肌、中枢神经等各个组织器官。脑保护是指预料可能发生脑损害前探取的保护性措施[1]。这些措施包括低温、麻醉、高压氧、药物等。用药物的方法来减轻或避免致损伤因素对脑细胞的损害，达到脑保护的目的，称为药物性脑保护。
2、基础理论
脑损伤机制十分复杂。已知的脑缺血主要损伤机制有：缺血后产能不足，依赖ATP的酶活性及生理活动受抑制，Cl-、N+a、H2O内流使细胞水肿，突触间隙兴奋性氨基酸（EAA）（主要为谷氨酸）聚集，过度激动EAA受体，通过N－甲基－D－天门冬氨酸（NMDA）受体及非NMDA受体介导引起Ca2+内流增加，K+外流臻细胞去极化，也使电压敏感钙通道开放，细胞内“钙超载”，过度激活包括磷脂酶、一氧化氮合酶（NOS）在内的许多酶，产生一系列活性代谢产物和自由基，造成细胞损伤；缺血特别是缺血后再灌注使细胞粘附分子（ICAM-1）表达增加，白细胞粘附、聚集阻塞毛细血管造成“无复流”，加重缺血损伤，激活的白细胞移至血管外，释放溶酶体酶等活性介质造成炎性损伤。另外，半暗带、迟发性细胞死亡、调亡的研究也取得一定进展。创伤性脑损伤、脑出血后继发的病理变化也存在着微循环障碍、代谢紊乱、EAA毒性、钙超载、自由基、炎症反应等损伤机制。实验证实，上述病理生理变化存在着一定的药物可干预性，这就为药物性脑保护治疗奠定了理论依据。
3、常见药物
3.1 γ－氨基丁酸（GABA）受体激动剂 GABA能够对抗EAA的兴奋毒性，发挥“抑制保护”作用，GABA受体激动剂可能与受体门控制性氯通道作用而增加GABA作用。代表药物有氯美噻唑（cholrmethiazole）、muscimol、baclofen等。它们在动物模型中都有缺血脑的保护作用。氯美噻唑Ⅲ期临床研究结果显示，它对急性缺血性卒中患者远期预后无益也无害[2]。
3.2 谷氨酸释放抑制剂 此类药物作用机制是抑制突触前谷氨酸的合成及释放，动物实验有明确的脑保护作用。在临床验证中利法里嗪（Lifarizine）、BW619C89、Propentoxfylline因明显中枢抑制、低血压等副作用而被放弃。罗吡唑（Lobeluzole）安全性大，兼有抑制一氧化氮（NO）毒性作用，Ⅲ期临床试验疗效不一致[3.4]。另一较有希望的此类药是磷苯妥英钠（fos-phenytion），已完成Ⅱ期临床验证。
3.3 EAA受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂分两类：①非竞争性NMDA受体拮抗剂，代表药有MK－801、dextrorphan等，因有低血压、猝倒、眼震、恶心、幻觉等不良反应而终止临床验证。Cerastat、Remacemide副作用相对轻，已完成Ⅱ期临床验证。镁盐是目前最为安全的此类药，初步临床试验疗效不一致，一个大规模多中心国际性的MgSO4治疗卒中试验正进行。②竞争性NMDA受体拮抗剂，代表有Selfotel，也有幻觉、谵妄等副作用，临床Ⅲ期研究疗效不理想，且可能增加严重脑缺血的病死率[5]。非NMDA受体拮抗剂有NBQX、YM－90K等，其中NBQX可致肾炎而被放弃临床研究。
3.4 Ca2+拮抗剂 被用于脑保护的钙拮抗剂当中，最具代表性的是尼莫地平，它具有亲脂性，可阻断L型通道。尼莫地平对创伤性蛛网膜下腔出血（SAH）的治疗作用已得到肯定，对缺血性卒中的作用尚未有统一评价，但多数临床双盲对照研究显示在中度缺血后6～12小时应用有较好疗效。也有人随机对照观察尼莫地平治疗重型脑损伤346例，疗效显著[6]。其他二氢吡啶类尼卡地平等、N通道阻滞剂Conopeptides、M通道阻滞剂Mibefradil因血压下降及其他副作用限制了其临床应用。实验研究中的SB201823－A为广谱性、脂溶性、特异性神经元Ca2+通道拮抗剂，是目前最具潜力的一种钙拮抗剂。
3.5 抗自由基药 近年最受关注的有超氧化物歧化酶（SOD）和21－氨基类固醇、重组体聚乙二烯SOD(PEG-SOD)较天然SOD半衰期长，易通过血脑屏障，且有较强的抗脂质过氧化能力，能减轻实验动物的缺血脑损伤。创伤后4小时内使用PEG-SOD可明显改善严重颅脑损伤患者预后。21－氨基类固醇无糖皮质激素和盐皮质激素的活性，却有更强的抗脂质过氧化能力，其代表药有Tirilazad.Tirilazad治疗缺血性中风的Ⅲ期临床验证无效，可能与剂量低有关。另外，Ebselen为一脂溶性有机硒化物，有明显抗脂质过氧化作用，Ⅱ期临床初步显示，大脑中动脉闭塞6小时内使用有明显脑保护作用[7]。
3.6 抗炎药物 代表药Enlimomab[8]为鼠源性抗人ICAM-1单克隆抗体，Ⅱ期临床试验中患者出现发热反应且疗效不理想。另一合成的大麻素制剂dexumabinol能降低脑损伤后肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，减轻TNF-α介导的炎性损伤，已进入临床Ⅱ期试验。
3.7 类固醇激素 传统观点认为，肾上腺糖皮质激素能抑制脂质过氧化，稳定细胞膜，减轻脑水肿，对脑损伤有保护作用。近年来，国外多数大样本病例对照研究否定了其在脑血管病及脑创伤中的治疗作用，但国内多数学者仍主张早期短程冲击使用[9]。另外，雌激素的脑保护作用在研究中。
3.8 神经营养药物 神经营养因子（NTF）包括神经生长因子（NGF）、脑衍生神经营养因子（BDNF）、神经营养因子－3（NF-3）、NF－5、碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等，动物实验显示，给予外源性NTF能够减轻脑缺血、创伤后的神经元损伤，其机制可能与维持细胞内Ca2+稳态，抗EAA毒性、抗脂质过氧化、抗凋亡有关。目前BFGF、IGF－1已进入Ⅱ期临床试验。
神经节苷脂（GM－1）是神经细胞膜的组成成分，对神经细胞发育和再生起重要作用。外源性GM－1通过血脑屏障嵌入细胞膜上，可稳定膜上酶活性，保护线粒体，加强NGP促生长作用，还可拮抗EAA毒性。GM－1已在临床使用，国外用于脑梗死疗效不一致。国内近有报道随机对照，观察治疗急性脑出血疗效显著[10]。
Citicoline是细胞成分前体，可恢复膜损伤时膜磷脂合成，抑制磷酶A1、A2活性，减少花生四烯酸代谢及乳酸合成，恢复Na+-K+-ATP酶活性，还能清除自由基。Ⅲ期临床试验的预期结果显示，对急性脑梗死治疗有效，且无严重副反应[11]。
此外，脑活素、吡啦西坦（Piracetam)等具有脑细胞营养、支持及改善脑代谢的药物已在临床广泛应用，并认为有脑保护作用，但一般主张用于脑损伤恢复期。近年国外就吡啦西坦等在急性卒中治疗中的作用进行临床研究，初步结果显示在改善症状方面有明显效果。
3.9 阿片受体拮抗剂 研究证实，纲络酮能拮抗过度表达的β－内腓肽（β－BP）通过阿片受体介导的神经损害，并有剂量依赖性，与其小剂量仅作用阿片受体亚型μ受体，大剂量也作用于k、6受体有关。大剂量副作用有恶心、呕吐、肌阵挛等。大部分临床观察显示早期应用纳络酮能改善急性卒中患者预后，部分小样本双盲对照观察无效。近有报道[12]纳络酮可明显提高脑复苏成功率。
3.10 胰岛素（insulin,IN) 近年有较多实验观察到IN能明显改善脑缺血的神经功能障碍及病理损害，且并不依赖其降血糖作用。IN脑保护的可能机制有增加细胞外GABA水平、促进细胞内Ca2+外流、间接清除自由基、激活Na+-K+-ATP酶、抑制去极化等。国内有零星临床应用报道，样本较大者为刘群等的报道[13]，随机对照观察341例（脑出血225例、脑梗死116例），经用IN治疗，与对照组比较疗效显著。
3.11 中药类 川芎嗪等活血化淤中药不仅有抗血小板聚集、扩张小血管、改善微循环作用，还有清除自由基、拮抗Ca2+等作用。近年有研究显示川芎嗪还能抑制ICAM－1表达及白细胞浸润，对缺血脑有保护作用[14]。丹参也有类似作用。黄芪、当归、人参、绞股兰、银杏叶等也都被证实有一定脑保护作用。
3.12 其他 甘露醇、复方甘油除减轻脑水肿、降颅压外，还有抗自由基，可缩小实验动物脑梗死体积。镇静剂巴比妥类、安定都有脑保护作用，可能与降低脑代谢，抗脂质过氧化有关。麻醉剂利多卡因、钙调素拮抗剂三氟拉嗪、腺苷转运抑制剂、血红蛋白制剂、血小板激活因子拮抗剂、内皮素转换酶抑制及受体拮抗剂、单胺类神经递质调节剂、NOS抑制剂、凋亡相关的Caspase抑制剂等仍在实验研究中，并取得脑缺血或脑创伤运动模型的脑保护效果。
4 时间窗
急性脑梗死存在着两个机会窗，即再灌注时间窗与治疗时间窗。目前公认的再灌注窗为3小时（或3～6小时），治疗时间窗尚未确定（有认为6～8小时）。药物性脑保护也只有在治疗时间窗内进行才能起到保护作用。由于各种药物作用机制不同，干预的病理生理环节不同，而不同的环节又有不同的发生时点，因而各自的保护性治疗时间窗（保护窗）各不相同，近年研究提出半暗带以兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎症、程序化细胞死亡（PCD）为主的损伤机联反应机制，它们各有时点又相互重合、相互联系。兴奋毒性即EAA直接毒性作用及其受体介导的损伤，其干预性药物的保护窗为数分钟至数小时。梗死周围去极化即K+和EAA所触发的去极化波由梗死中心向半暗带扩展，增加能耗，使梗死向半暗带发展，其干预时间为0～12小时。炎症的干预保护窗可能为6～24小时，包括凋亡的PCD有可能持续数周至恢复期。另外迟发性细胞死亡发生于再灌注后数天（多为2～3天），再灌注损伤可在十几小时甚至几天出现，针对它们的干预药物应在相应时段或其前使用，并可持续1～2周。到目前为止，尚无哪一个药物的保护窗被实验和临床完全确认。大多数实验揭示EAA拮抗剂的保护窗在3小时以内。动物实验显示镁对缺血24小时的脑仍有保护作用，但临床观察未得到证实[15]。大多数临床双盲对照试验显示，钙拮抗剂尼莫地平在6～12小时内使用，可使脑梗死的不利后果下降。最近有实验结果揭示，IN的保护窗可能为6小时[16]。脑创伤后的继发性损伤几小时发生并可持续数天甚至数月，其保护窗可能较宽，但大多数药物仍要求于4小时内应用[17]。
5 现状作用的认识
药物性脑保护是脑损伤治疗的一部分，它无法替代对原发病因及其他损害因素的治疗。目前它的主要目的、意义，一是提高缺血半暗带对缺血、缺氧的耐受性，延长再灌注时间窗，为溶栓治疗争取时机；二是减轻再灌注损伤、迟发性细胞死亡；三是减轻心肺复苏后的脑功能障碍；四是缓解脑创伤、脑出血等疾病的继发性脑损害。脑损伤机制的复杂性说明了药物性脑保护的困难性。一些在动物实验中疗效确切的药物，临床观察结果无效，或因其副作用而退出临床。目前尚无一种疗效完全确切的药物被推荐用于脑保护，但有些药物已显示出一定的疗效。治疗时间窗的认识还很不够，已有的结果显示保护窗多在数小时以内，这一窄的时间窗必然限制药物脑保护的实际临床应用。
6 展望
随着脑损伤病理生理机制研究的深入及药物学的发展，必然会出现新的脑保护途径和新的干预性药物。凋亡及抑制凋亡的药仍是今后研究的热点，NO/NOS、钙及钙调素拮抗剂也继续受到关注。现有药物基础上，今后将以联合用药、药物脑保护与溶栓、低温等联合为研究方向。未来的缺血性脑损伤药物性脑保护的发展，是实现Fisher等[18]提出的预防性神经保护目标。
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本文刊于《医学综述》2001年1月
